问卷调查

课题调研活动——CRC在研究中心质量把控作用的

2019-04-30 上海分会课题小组
From  上海分会课题小组  中国CRC之家  2018-04-16
 
众所周知,在整个药物研发过程中,保证临床试验的项目质量是决定药品能否成功注册非常关键的一环,GCP和ICH-GCP中都设立了专门的章节来讲述质量控制和质量保证的要求。
 
通常来讲,项目质量好指的是在预期的时间和成本范围内保质保量地按GCP和方案的要求完成临床试验项目。
 
根据2017年7月21日CFDI发布的临床试验数据核查2周年阶段性报告,共核查药物临床试验机构761家,在已核查的313个药品注册申请中,有38个涉及临床试验数据造假,另外还有64.7%的药品注册申请撤回。
 
因此在如今药物注册申请必须通过临床试验数据核查的形势下,项目质量和数据可靠性显得尤为重要。
 
在如今临床试验项目的实际执行过程中,CRC因可以协助研究者处理很多琐碎耗时的非医学判断性工作,在项目中投入的时间和精力已远大于研究者,逐渐成为项目中不可或缺的角色,在这种形势下,CRC在研究中心工作的质量把控也成为保证整个临床试验质量的一个重要方面。
 
为了解CRC在研究中心工作的质量把控情况,我们设计了针对性问卷对CRC及相关人群进行了调研汇总,希望了解行业对CRC在临床试验工作质量方面关注的问题和重点,以更好地对临床试验中CRC的管理进行规范,共同实现项目质量把控的目标。
 
本文将围绕调研结果展开对CRC临床试验工作质量把控的论述:
 

1.调研结果
 
本次调查通过邮件的形式,共回收来自全国50个城市的问卷393份,其中收自SMO公司人员共计380份(CRC填写336份,CRC LM或PM填写44份),收自其他人员的问卷13份,其中机构老师及研究者总计8份,因其他人员所占比重太少,故本文中对调研结果分析未进行人群的分层分析。
 
1) CRC在工作中通常遇到哪些质量问题?
 
问卷中体现的这些问题是在前期设计问卷调研中,收到反馈最多的8个方面,涵盖了临床试验阶段的主要方面。
 
如图1显示:AE/SAE 的记录与报告是CRC最常见的质量问题,占60%,CRF填写、原始资料及研究者文件夹的管理为次常见的质量问题,接近50%;而患者访视、知情同意及研究药物的管理环节占近40%;质量问题频率相对较低的是生物样本相关,占28%。
 
AE/SAE的记录与报告,是研究者的主要职责,CRC应协助研究者做收集、整理的工作,分析该问题出现的频率较高的原因:
 
首先可能是研究者的时间和精力分配有限,不能及时获知AE的发生并进行准确、详细的记录,在AE/SAE专项调研中曾显示不能及时获知的情况占近50%(本次专项调研数据体现);
 
其次可能因为CRC的医学专业知识欠缺,不能从研究者所书写的内容时准确抓取相关数据与信息,导致判断与填写错误,且填写后研究者未及时认真审核CRF;
 
再次,部分研究者GCP意识不强,对于发生的AE/SAE的判断缺乏应有的科学性和逻辑性。
 
CRF填写、原始文件和研究者文件夹的管理这两项出现质量问题频率较高也同时反映了CRC对于项目文件(包括原始文件的定义和及时获取)的了解程度和管理要求不够熟悉。
 
2)项目质量关键环节的分析
 
CRC从自身分析并寻找出现各种质量问题的原因。
 
图2显示CRC普遍认为项目质量最关键的一环还是GCP知识、专业知识和经验,占85%,相关知识和经验不足,未充分理解和掌握项目要求导致出错;
 
其次是认真负责积极主动的工作态度,占近80%,若工作态度和责任心不足,易导致因个人疏忽出错。
 
而善于学习和善于交流作为CRC协调工作的软技能,也是不容忽视的,分别占56%和60%,说明大家也意识到了持续学习和有效沟通的重要性。
 
图3为CRC在实际操作中的首选联系人和对应的反应速度。
 
超过40%的CRC的第一联系人是研究者,说明CRC概念上清楚对自身角色的定位,反应最迅速的往往是CRA,占了近50% (47.8 %),其次是SMO(约30%),而研究者只占了不到20%。
 
这一情况再次印证在当前医教研全方位考核医生的管理模式下,研究者的精力和工作重心更多放在临床实践和基础研究,对临床试验的重视程度和配合程度还有很大的提升空间。
 
3 )临床试验各相关方对待质量问题的态度
 
图4-图6结果显示申办者、SMO以及研究机构对待质量问题的态度结果。
 
首先SMO和申办者对待质量问题的态度和处理方式明显优于研究机构,其反应迅速,合理指导和解决的比例分别高达88%和94%,而研究中心只有61%。
 
其次,仍有小部分研究中心或申办方态度不但强势,而且企图推卸责任,比例分别为13%和7.6%,而SMO没有推卸责任和掩盖问题的现象。
 
当然,因为该问卷主要的参与方是来自SMO,这一部分的数据可能因人群范围较小,不排除有一定的偏倚。
 
尽管如此,也能反映出个别申办方或研究中心在处理有关质量问题时尚存在侥幸心理或推责现象,而申办方作为临床试验的发起者和最终受益人,研究者作为临床试验的实施者和核心数据的直接来源,两者都对临床试验数据的真实性、完整性和可靠性担负主要责任,这种态度值得关注且有必要予以纠正。
 
4) 临床试验各相关方专业水平
 
图7和图8显示,申办者的临床试验专业水平(主要是GCP意识和实际操作专业性方面),明显优于研究机构和,42.75%的调研者认为CRA很优秀,而“操作规范、让人放心”的研究者不到26%。
 
超过一半的研究者虽然存在问题但都能积极应对改善,当然还有18.83%的研究者不止临床试验方面的专业知识需加强,态度也需要转变。
 
而CRA方面,经验不足占约25%,责任心不够或态度不好占约43%,说明申办者或CRO在CRA全方位培养和管理方面还需要进一步加强。
 
5) 临床试验各方对质量问题的责任认定
 
本次问卷的最后一个问题显示,在CRC出了质量问题时,64%的人认为除CRC外研究者应该承担更大的责任,另有23%左右的人选的SMO及10%左右的人选择了申办者,只有约2%的人选择了机构。
 
这调研结果说明在实际工作中,多数人认为研究者的参与程度和配合程度是不够的,另外也潜在提醒了SMO对CRC的支持可能也存在一定的问题。
 
当然,我们可以从另一个调研项欣喜地看到目前超过97%的机构会对临床实验项目进行质控,其中全部质控的研究机构比例高达52%,我们希望通过机构的监管力度加强从另一个侧面提高研究者对临床试验的重视程度,从根本上改变研究者参与度不够和积极性不高的现状。
可从机构层面,对CRC和研究者进行培训,CRC是由PI聘请的,CRC的职责由PI授权并监管,因此,机构和申办者应不断强调PI在项目质量管理中的职责所在。
 
2.临床试验中的各方责任及数据真实可靠的重要性
 
在CFDA 总局关于药物临床试验数据核查有关问题处理意见的公告(2017年第63号)中也进一步明确了各方在临床试验中的责任。CRC作为研究者授权的研究人员,也应和研究者一样,必须保证试验行为符合GCP规定,保证试验数据真实、完整、规范及可溯源,对临床试验数据真实性、完整性、规范性承担直接法律责任。
 
根据公告表述,临床试验机构是药物临床试验项目直接管理者,对临床试验数据的真实性、完整性和规范性负有管理监督责任,这其中显然也包括了对CRC的监管。
 
尽管CRC不负责不良事件的评判,也不直接对受试者进行疗效评估或其他医学判断或诊疗,但因CRC会直接接触患者,且会协助研究者进行访视准备和数据收集录入工作,所以很有可能会在研究者精力有限的情况下由于CRC的个人疏忽或意识不足导致此类情形出现,需保持高度警觉。
 
CRC需明确原始数据的真实性、受试者安全及研究药物有效性和安全性评估在临床试验中的重要性,在试验过程中做好与患者及研究者的沟通工作,有效防范并杜绝此类数据造假问题发生。
 
 
3.CRC在临床试验中的作用和自身对工作的质量把控
 
近年来,许多研究团队因为有了CRC协助,CRC在患者招募、访视管理、药物管理、生物样本管理、SAE上报、EDC录入、伦理递交等方面协助研究者,使得研究者和监查员本身从研究中心临床试验很多繁琐的协调事务中得到了解放。
 
作为一名合格的临床研究协调员, 需要具备以下特征:
 
首先是要有责任心和基本的GCP意识,CRC需要认识到自己本职工作在临床试验中的重要性,在工作中尽职尽责,将自己的本职工作做到位,GCP意识可以帮助CRC尽早地识别出实际工作中的风险并明白细节问题的重要性。
 
其次,CRC要有主动性,主动了解医院和科室规定及项目要求,提前了解医院规定和流程,才能使工作更高效。积极沟通,面对工作严谨细致。因为CRC很多时候是患者的第一联系人,日常工作不仅琐碎而且涉及沟通的人员很多。
 
另外,耐心和恒心也很重要。大家都知道CRC的工作琐碎又耗时,又涉及到多方沟通和交流。在与患者交流时,可能需要重复很多遍关于依从性的问题(随访的注意事项,日记本的填写事项或其他项目要求等);在递交伦理或等待研究者签字过程中,随时可能碰到等待时间过长或因对方对文件有疑问出现多次返工的现象,甚至在工作中常常会因交待过于细致或要求较多被患者、患者家属、研究者、研究护士、其他科室的医生护士无情打断或拒绝,所以足够的耐心和坚持的恒心也是必不可少的。
 
需要强调的是,CRC在自己处理各项工作的同时,需明确自己的权限范围,任何涉及医学操作和医学判断的事务需及时反馈给其他研究相关人员,由其进行判断或处理,这样不仅可以让研究者对患者有更全面的了解,保证患者依从性,也对临床试验数据可靠性和质量保证起到促进作用。切忌大包大揽,自作主张,毕竟研究者在医学知识的专业性上是不容置疑的,要学会有技巧地让研究者多参与并乐意参与项目工作,管理好自己的受试者。
 
 
4.CRC的管理和各方如何协助更好的保障试验质量
 
研究中心自己的CRC一般由机构和科室统一管理。SMO的CRC因为其工作角色的特殊性,除了申办方或CRO会通过CRA监查对CRC的实际操作进行指正或必要时提供项目培训外,其系统的管理通常包括SMO本身和临床试验机构两个层面。而这三个方面就是CRC在研究中心质量把控的关键。
 
首先来看申办方或CRO监查员对CRC的质量把控。CRA和CRC其实是实际临床试验项目中合作互动最多的两方,CRC是申办方或CRO与研究者联系的纽带,而CRA则是CRC反馈研究中心实际项目情况给申办方或CRO的纽带。
 
好的CRA能通过自己的专业程度把项目要求准确及时传达给CRC及研究者,同时又可以通过及时沟通和解决问题的方式把GCP意识渗透给研究人员,也能间接提高CRC和研究者的配合度和积极性。从调研结果来看,如果配备经验丰富、责任心强、态度积极的CRA,一半的质量问题都能及时合理地解决。
 
所以呼吁申办方或CRO在选择CRA的时候要综合考量,尽量争取开启一种良性合作模式,有利于项目开展。同时,目前大部分SMO比较注重CRA对CRC的工作反馈,会定期收集CRA的评估意见,而申办方或CRO似乎在这方面没有什么动作,建议尝试以便更加了解CRA在研究中心的实际表现,针对性进行培训,可提高CRA的整体素质,避免有潜在质量问题被忽略。
 
SMO对CRC的管理主要包括人员管理和项目管理两个方面。
 
人员管理一般由CRC的直接主管负责,除了安排CRC的项目分配和研究中心分配外,人员管理一个重要的作用是保证CRC的基本资质,确保CRC在上岗前完成GCP及公司SOP的相关培训,另外解决CRC工作中除项目管理以外的其他问题,例如CRC上岗安排,基础培训安排,CRC的工作设备配置和后勤行政问题等。
 
而项目管理一般由项目经理负责,主要包括与申办方进行项目相关的协调与沟通,确保CRC了解项目基本要求完成项目相关培训,同时定期了解CRC在研究中心的项目进度并处理项目相关问题。
 
CRC的直线主管和项目主管可根据CRC的工作情况以及公司SOP的要求进行相应的协同访视,协同访视的目的和侧重点视情况而定,总体是确保CRC的资质和项目质量符合要求。这几个方面SMO都在做,但执行的具体情况和效果会有差异。
 
研究中心对CRC的管理也包括机构对CRC的管理和研究者对CRC的管理两个方面: 
 
机构对CRC的管理通常体现在以下几个方面:
 
通过CRC协议的规定和上岗前面试CRC以确认CRC的资质和基本职责范围。这个目前机构都会进行基本的了解和考量,但考量方式和考察范围各不相同;

定期接收CRC的工作汇报或项目汇报了解项目和CRC的工作进展,这部分工作可能不是所有的机构都在做,有些机构即使收集了项目汇报也可能因人力有限无法进行整理审查而流于形式,这部分工作如果能够有序开展并给予及时反馈的话,或许CRC在碰到质量问题时会更多地寻求机构的支持;

通过抽查或不定期质控了解项目的质量并要求研究者和CRC做相应整改以符合质控要求。目前除极个别医院外,几乎所有的机构都有质控要求和整改要求,但具体质控的频率、形式、人员配备、流程制度和文件保存方面希望能更完善更系统,而不仅仅只是罗列一些不规范不一致的问题。
 
除此之外,鉴于CFDA对于数据溯源问题的重视,前期数据核查和自查也发现了多处临床试验记录的数据与医院HIS系统不符或者医院HIS系统的信息未被研究者及时获取的情况,希望机构对CRC如何协助研究者溯源形成一个统一规范的管理模式,有利于减少因未在医院系统溯源导致的数据真实性问题。
 
研究者对CRC的管理通常包括:
 
指导CRC了解本院及本科室临床试验的相关规定以确保CRC相关协调工作能正确开展。

授权CRC具体的工作职责和不同工作对应的主要沟通对象,使CRC了解自己的权限范围并能及时与适当的人员沟通推进项目进展。
 
通过申办方和其他研究人员反馈的情况对CRC工作中表现较好和不足的地方进行相应的鼓励或改进,必要时由相关人员给予培训,以提高CRC的工作效率和工作质量,更好地保障项目质量。
 
因研究者自身精力和时间限制,对项目的参与度并不够,工作中对CRC的依赖程度是很高的,很多时候研究人员对项目的要求尚不如CRC清楚,所以这方面还需要研究者加强自身对GCP和项目的熟悉程度,才能更好地在发现CRC的缺点和不足,予以指导和改善。
 
5.结语
 
由此可见,虽然CRC的工作范围涉及文件管理、受试者管理、药物管理、生物样本处理等各方面,但保证项目质量不是单独由CRC或SMO一己之力可以完成的, CRC的工作千头万绪、事无巨细每个小动作都可能和项目质量息息相关。
 
除SMO内部的人员和项目管理外,需要研究中心机构,研究者团队,申办方团队的共同参与和支持。
 
当然,CRC自身也应重视个人能力的提升,除掌握好GCP/ICH-GCP及方案外,对医院和科室的相应规定和流程也应熟悉,同时在职业素养、学习能力、沟通能力、抗压能力等各项软实力方面也应予以加强,避免因个人疏忽或能力不足耽误临床实验项目进展或导致质量问题。
 
只要研究者能更有效积极地配合CRC工作和项目要求,机构、申办者/CRO和SMO加大对研究中心和/或CRC的质控和监管力度,提前预防或及早发现风险和质量隐患,对CRC在研究中心的工作予以正确的引导和支持,再加上CRC自身通过实操和培训加强GCP意识、专业知识及职业素养的提高,CRC在研究中心的工作质量一定会得到有力的保证,并会因此推动整个临床试验项目质量的改善,形成一个良性循环。
 
希望在如今国家法规越来越严谨以及与国际要求日益接轨的药政环境中,各方能更重视CRC的管理以及更明确CRC及各方应尽的职责,维持良好的沟通合作关系, 共同对CRC在研究中心的工作质量把关。
 
6.参考文献
 
◥ CFDI药物临床试验数据核查阶段性报告(2015年 7月-2017年 6月)
 
◥ CFDA关于药物临床试验数据核查有关问题处理意见的公告(2017年第63号)
 
◥ 最高人民法院、最高人民检察院关于办理药品、医疗器械注册申请材料造假刑事案件适用法律若干问题的解释 法释〔2017〕15号
 
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同济大学附属上海市肺科医院
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